Approfondimenti

Alla base della Trisomia 21 vi è quel particolare sistema di divisione cellulare, la meiosi, che avviene solamente nelle cellule riproduttive e che porta alla divisione, nella cellula uovo e negli spermatozoi, del materiale genetico, cosicché l’embrione riceverà un cromosoma dalla madre e uno dal padre.

In realtà nella meiosi spesso capita che avvengano errori di scambio di materiale genetico o tra cromosomi uguali o con altri cromosomi e altre anomalie: in alcuni casi si formano cariotipi totalmente incompatibili con la vita dell’embrione che viene espulso tramite un aborto spontaneo; altre volte, come nella trisomia 21 e in altre analoghe situazioni, si vengono a creare sostituzioni o modificazioni genetiche che permettono la sopravvivenza del prodotto del concepimento, a scapito però di possibili conseguenze.

Link: Alterazioni cromosomiche

L’unico fattore di rischio certo per lo sviluppo di Sindrome di Down è l’età avanzata  della madre (frequenza maggiore 1% se la madre ha più di 40 anni). Anche se la maggior parte delle persone Down ha madre giovane (la fertilità materna è infatti inversamente correlata all’età), la sindrome di Down è oggi in aumento proprio per l’età media più alta delle gestanti.

Il tasso di aborto spontaneo in caso di feto sindromico è del 75%.

Solo nell’eventualità di casi familiari è opportuna una consulenza genetica per escludere la presenza di traslocazione bilanciata in un genitore.

I Test di screening pre-natali consentono di calcolare il rischio che il nascituro presenti anomalie cromosomiche. Tra i test di screening che vengono proposti si segnalano:

• BI-TEST: può essere eseguito sul sangue materno alla fine del primo trimestre di gravidanza (12ª settimana di gestazione) dosando due proteine, la free-beta hCG (frazione libera della gonadotropina corionica) e la PAPP-A (proteina A plasmatica associata alla gravidanza). Dall’integrazione tra questi valori e l’età della madre e è possibile individuare il 65% dei feti affetti da sindrome di Down, con un 5% di falsi positivi. A questo test si associa un’ecografia fra la 11ª e la 13ª settimana di gravidanza, che valuta lo spessore di uno spazio liquido che si trova in corrispondenza della nuca fetale, che pure consente di individuare circa il 75% dei casi di sindrome di Down. I dati del B-Test e dell’ecografia fetale possono poi essere integrati da un software, chiamato ULTRASCREEN che consente una stima del rischio più accurata (90% dei feti affetti, 5% di falsi positivi).
• TRITEST: può essere eseguito tra la 15ª e la 17ª settimana di gestazione. Si effettua un esame del sangue materno per monitorare il dosaggio di tre differenti proteine: alfafetoproteina, gonadotropina corionica, estriolo non coniugato.
• NIPT Test (non invasive prenatal test): ricerca il DNA fetale nel sangue materno. E’ possibile effettuarlo a partire dalla decima settimana di gestazione. Si tratta di un esame molto sofisticato con una sensibilità e una specificità che si avvicinerebbero al 100%. In Italia fino ad oggi è stato poco utilizzato in quanto molto costoso e non dispensato dal Servizio Sanitario Nazionale. La regione Emilia-Romagna (dopo una fase pilota con inizio nel gennaio 2020) dovrebbe introdurlo gratuitamente per tutte le donne residenti in stato di gravidanza. 

I risultati dei test di screening sopracitati danno comunque solo risposte di tipo probabilistico. La diagnosi prenatale certa richiede indagini più invasive, che possono comportare effetti collaterali sul feto (rischio aborto):

• L’amniocentesi viene effettuata intorno alla 15ª/19ª settimana di gestazione. Consiste nel prelievo di circa 15-30 ml di liquido amniotico, attraverso un ago che viene introdotto nell’addome materno, sotto monitoraggio ecografico per evitare il più possibile danni al feto. Le cellule prelevate con questa tecnica vengono messe in coltura al fine di farle crescere e valutare il cariotipo fetale, cioè, con particolari tecniche, analizzare e fotografare al microscopio i cromosomi. La risposta arriva dopo almeno 15 giorni.
• La villocentesi: effettuata dalla 10ª alla 13ª settimana di gestazione, si effettua prelevando frammenti di villi coriali (parti della placenta) attraverso l’inserimento di un ago nell’addome materno sotto guida ecografica.
• La cordonocentesi: prelievo di sangue fetale che si effettua dopo la 18ª settimana di gestazione. Attualmente poco utilizzata, ha però il vantaggio di dare una determinazione rapida del cariotipo (48 ore).

Link: Nipt Test

Alla nascita di un bimbo la diagnosi si basa sul rilievo delle tipiche caratteristiche somatiche (il fenotipo), e sull’obiettività clinica e neurologica del neonato, ma la sicurezza si ha solo tramite l’esecuzione del cariotipo, che mostra la mappa del corredo cromosomico dell’individuo.

Cardiopatie congenite, interessano 20-76% dei nati vivi con sindrome di Down (6-8% popolazione generale). Le più comuni sono:

• Canale atrio-ventricolare completo o parziale (30-50%).
• Difetto interatriale (10-25%).
• Difetto interventricolare (3-9%).
• Dotto di Botallo pervio.
• Tetralogia di Fallot.

Anomalie muscolo-scheletriche

• Lo sviluppo fisico è al di sotto dei percentili previsti per sesso ed età e quindi si rileva una bassa statura sia nell’infanzia che nell’età adulta; nell’infanzia è normalmente presente una marcata ipotonia muscolare e una lassità legamentosa.
• “Facies caratteristica” con viso tondeggiante a profilo piatto e naso corto con radice piatta; orecchie piccole e tonde, lobulo piccolo ed aderente; rime palpebrali ad andamento obliquo dall’alto in basso e dall’esterno all’interno, conferendo un aspetto degli occhi di tipo orientaleggiante; plica cutanea a livello dell’angolo interno dell’occhio (epicanto); la bocca è piccola, il palato ogivale, cioè alto e stretto, i denti piccoli ed irregolari; la lingua al contrario è grossa (macroglossia) con profonde fissurazioni; la macroglossia è il motivo per il quale alcuni soggetti hanno una lieve protrusione della punta della lingua.
• Il cranio è di norma piccolo e potrebbe presentare un appiattimento a livello occipitale; le fontanelle, nei neonati, sono larghe e si chiudono in ritardo rispetto alla norma. La nuca è corta, larga e piatta.
• Sul palmo della mano può essere presente un solco trasversale unico; metacarpi e falangi hanno lunghezza inferiore alla norma, in particolare la falange media del 5° dito presenta un’unica plica di flessione.
• Piattismo del piede e ginocchio valgo.
• Eccessiva mobilità dell’articolazione atlanto-occipitale per lassità legamentosa.

Patologie gastroenteriche

• Anomalie strutturali gastrointestinali (10%).
• Disturbi funzionali (per ipotonia muscolare e alterato sviluppo dei plessi nervosi).
• Difficoltà nell’alimentazione (per anomalie anatomiche del cavo orale e per problemi funzionali).
• Reflusso gastroesofageo.
• Discinesie esofagee.
• Stipsi.

Sindrome delle apnee ostruttive

Anomalo sviluppo sistema immunitario con infezioni (respiratorie in primis).

Problemi oculari

• Deficit visivi (40-45%) da problemi refrattivi, accomodativi, astigmatismo.
• Cheratocono.

Patologie dell’orecchio

• Ipoacusia.
• Frequenti otiti medie.

Malattie ematologiche

• Malattia mieloproliferativa transitoria (TDM).
• Leucemia mieloide acuta (LMA).
• Leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Patologie endocrine e da alterata immunità

• Ipotiroidismo (3-54%) o ipertiroidismo (2,5%).
• Diabete mellito TIPO 1 E 2 (triplicato rischio per tipo 1).
• Celiachia (5%).

Patologie neurologiche

• Epilessia (8%).
• Demenza precoce.
• Ritardo mentale.

Patologie psichiatriche

• Presenti nel 22% delle persone con sindrome di Down.
• In età evolutiva disturbo da deficit dell‘attenzione e iperattività, disturbo oppositivo provocatorio, aggressività; meno frequenti depressione e inibizione psicomotoria.
• Nell’adulto frequenti quadri depressivi e comportamenti aggressivi.

• Il quoziente intellettivo ha ampia variabilità intra-sindromica: raramente è normale e generalmente è compreso tra 50 e 80. I mosaici hanno +13-30 punti.
• Il deficit cognitivo è generale ma non uniforme.
• Le tappe dello sviluppo psico-motorio sono ritardate e influenzate da ipotonia, lassità legamentosa e iporeflessia.
• Le capacità di apprendimento e memoria sono anche influenzate da eventuali disfunzioni percettive o sensoriali.
• Il linguaggio è la funzione strettamente legata allo sviluppo cognitivo che appare più compromessa rispetto all’organizzazione delle altre abillità superiori e al livello intellettivo. Sono presenti povertà di vocabolario e grammatica, difficoltà di comprensione.
• L’apprendimento è rallentato per i deficit attentivi.
• Le difficoltà in matematica sono più gravi rispetto al deficit cognitivo generale e sono condizionate dalla povertà del ragionamento astratto.
• Le competenze sociali sono nel complesso normali, ma si acquisiscono in epoca più tardiva.
• Gli aspetti «positivi» (affettuoso…) mascherano quelli «negativi» (iperattività, scarsa persistenza, distraibilità, passività). Se invitati a ripetere un test, spesso peggiorano o disinvestono, mostrando una difficoltà specifica nell’imparare dall’esperienza pratica.

Circa la causa di queste alterazioni, poche sono le certezze.

L’ipotesi iniziale di Lejeune, impossibile da verificare negli anni ’60, era che la presenza del cromosoma sovrannumerario comportasse un problema nel metabolismo cellulare con il risultato finale di intossicare i neuroni causando così la disabilità intellettiva. Questa intuizione sembra oggi confermata da diversi studi di metabolomica (la scienza che studia studia e misura i processi cellulari dell’organismo) della Tufts University School of Medicine che hanno riscontrato nei feti affetti da trisomia 21 un eccessivo stress ossidativo, ovvero una produzione incontrollata di molecole tossiche che danneggiano le cellule.

Anche un recente articolo pubblicato dalla rivista Scientific Reports – opera del Professor Pierluigi Strippoli dell’Università di Bologna – ha individuato per la prima volta nel sangue e nelle urine dei bambini con sindrome di Down un profilo metabolico caratteristico; in particolare le sostanze rilevate in concentrazioni anomale sembrerebbero esserlo in modo proporzionale al modello previsto dai genetisti in presenza di un cromosoma in più. Resta comunque da trovare la relazione tra le alterazioni metaboliche individuate e i geni presenti nel cromosoma 21.

Infine, vi sono ormai certezze che i geni collocati sul terzo cromosoma 21 sono anche implicati nella sovraproduzione della proteina precursore della beta-amiloide, responsabile del deficit cognitivo della malattia di Alzhaimer, patologia che si presenta con frequenza maggiore e insorgenza più precoce nei soggetti adulti con sindrome di Down.

 Bibliografia: Genetics and genomics of Down syndrome